La chiesa fu edificata a seguito del passaggio ad Anghiari di San Francesco nel 1224, quando il santo innalzò una croce in vetta alla collina, alla congiunzione di tre sentieri. I fedeli costruirono sul posto una piccola cappella, cui seguirono poi l’edificazione di case e palazzi; il nuovo borgo prese il nome di Borgo della Croce.

Nel 1499 si dette inizio alla costruzione del nuovo edificio e dopo varie interruzioni nel 1534 fu terminata la chiesa intitolata inizialmente a San Francesco. I lavori proseguirono e nel 1564 furono edificate la foresteria e la stalla, nello stesso anno si dispose per la creazione del coro a volta per ottenere lo spazio necessario alla sepoltura dei frati.

Nel 1566 la chiesa venne consacrata con il titolo attuale e si dette licenza di avere sepolture, cimitero e cappelle.

L’esterno della chiesa è caratterizzato da un elegante porticato costituito da cinque arcate su colonne doriche; il portale centrale reca lo stemma della Confraternita del Borghetto, l’antica proprietaria dell’immobile.

L’interno è costituito da un’unica navata, coperta a capanna con soffitto a capriate. Originariamente gli altari laterali erano sei, ne rimangono solo quattro realizzati in pietra tra il 1570 e il 1590. Tra le opere più rilevanti ricordiamo il quadro seicentesco posto dietro l’altare maggiore rappresentante il Ritrovamento della Croce, tradizionalmente attribuito alla cerchia di Carlo Dolci, ma riconducibile, secondo gli storici, più ai modi di Francesco Curradi. Altre opere sono: l’Immacolata con i progenitori e santi (1599), Madonna in gloria tra i santi Antonio, Cecilia, Lorenzo e Giuseppe attribuita a Giovan Battista Susini (opera del secolo XVII sul cui sfondo si può notare uno scorcio di Anghiari alla metà del Seicento), pala attribuita a Durante Alberti raffigurante la Madonna col Bambino tra santa Caterina d’Alessandria e san Francesco e infine, nella controfacciata, l’affresco con l’Annunciazione del pittore anghiarese Bastiano di Antonio Pontenani (1575).